Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AAT)

Der folgende Artikel über Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AAT) widmet sich zwei Aspekten. Zum einen werden einige Einzelheiten dieser Erkrankung aufgeführt, zum anderen wird eine Liste mit aktuellen, wissenschaftlichen Arbeiten zur Verfügung gestellt, die es dem Interessierten ermöglichen, sich über diesen Artikel hinaus, weitgehender mit der Erkrankung zu beschäftigen.
Diese Arbeit entstand, da aktuelle medizinische Lehrbücher und auch die Fachbücher meist nicht auf dem neuesten Stand sind und oft nur ungenau über die Krankheit informieren. Viele Personen mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel bleiben klinisch weitgehend gesund oder zeigen eine milde Verlaufsform der Erkrankung. Somit sollten Personen, bei denen die Diagnose eines AAT-Mangel gestellt wurde, weder übermäßig beunruhigt noch uninformiert über ihre Krankheit sein.

AAT-Mangel ist die häufigste, potentiell auch tödliche Erbkrankheit der weißen Bevölkerung. Personen mit einem AAT-Magel haben ein erhöhtes Risiko, bereits früh in ihrem Leben ein schweres Lungenemphysem und eine Lebererkrankung zu entwickeln (1) .

Die Entdeckung des AAT-Mangels durch Laurell und Eriksson 1963 (2) bildete die Grundlage für die gegenwärtige Auffassung zur Pathogenese des Lungenemphysems (3,4). Auch wenn der AAT-Mangel zu einer der am besten erforschten genetischen Krankheiten auf molekularer und Eiweiß-Ebene zählt, sind viele Fragen bezüglich des klinischen Erscheinungsbildes immer noch unbeantwortet. Aktuelle Forschungsprojekte sollen in Zukunft Antworten zu einigen dieser Fragen liefern.

Biochemie des Alpha-1-Anittrypsin

Vor fast einem Jahrhundert konnte gezeigt werden, daß Serum in der Lage war, Trypsin zu hemmen. 1962 konnte aus der Alpha-1-Globulinfraktion des menschlichen Serums eine spezifisch Trypsin-hemmendes Protein isoliert werden, welches Alpha-1-Antitrypsin genannt wurde. Da dieses Protein, wie im Verlauf gezeigt werden konnte, auch eine Anzahl weiterer Proteinasen hemmt, wird es auch Alpha-1-Proteinase-Hemmer genannt. Im klinischen Sprachgebrauch werden meist die Begriffe "Alpha-1-Antitrypsin" und "Alpha-1-Antitrypsin-Mangel" benutzt. Details über die Biochemie des AAT finden sich im Übersichtsartikel (5).

AAT wird in Hepatozyten synthetisiert, jedoch auch, in geringerem Umfang in Monozyten und anderen Zellen. Der weitaus größte Anteil des zirkulierenden AAT stammt jedoch aus der Leber.

Funktion: Nach heutigem wissenschaftlichem Stand besteht die Hauptfunktion des AAT in der Hemmung der menschlichen Leukozyten-Elastase. Die Leukozyten- Elastase ist eine Serinproteinase, die in den Granula von Neutrophilen und Monozyten vorkommt. Dieses Enzym erfüllt eine ganze Anzahl biologisch wichtiger Aufgaben, beispielsweise ist es sehr wichtig bei der Abtötung von Bakterien (6), beim Abbau von Gewebsresten während der Wundheilung und beim Übertritt von Neutrophilen und Monozyten aus dem Gefäßsystem in das Gewebe.

Kommt es jedoch zu einem unkontrollierten Aktivitätsanstieg der Leukozyten-Elastase, kann dieses Enzym normales Gewebe schädigen oder auch proinflammatorisch wirken (7-9). Ein AAT-Mangel stellt den Verlust eines der wichtigsten Kontrollmechanismen der Leukozyten-Elastase dar. In der Folge kommt es zur Schädigung des Lungengewebes, was zur Entstehung eines Lungenemphysems führen kann.

AAT-Mangel

Das AAT-Protein wird durch das Gen des Proteinase Inhibitor Locus (Pi) kodiert, welches mit zwei Kopien (Allelen) vorliegt. Diese Gene werden als kodominante Allele vererbt (d.h. Produkte beider Gene werden im Blutkreislauf gefunden). Viele abnormale Varianten, die aus Punktmutationen der Gene resultieren, konnten charakterisiert werden. Die häufigsten Mutationen haben im Vergleich zum normalen Proteinein oder zwei ausgetauschte Aminosäuren. Einige dieser Varianten führen zu einem verminderten Spiegel (selten auch zum Verlust) von AAT im Blutkreislauf (10, 11).

Heterozygote und Individuen mit der S Variante haben normalerweise keine "normalen" AAT-Blutspiegel. In diesem Artikel wird der Ausdruck "AAT-Mangel" jedoch nur für Individuen mit deutlich verminderten AAT-Spiegeln (<11 mM bzw. 76 mg/dl) verwendet.

AAT-Varianten: Bislang konnten mehr als 75 verschiedene genetische Varianten von AAT identifiziert werden (10, 11), die meisten sind jedoch sehr selten. AAT kann im Serum durch eine Phänotypisierung untersucht werden, welches mit Hilfe einer isoelektrischen Fokussierung des Serums geschieht. Eine Genotypisierung geschieht durch die Untersuchung der Erbinformation aus weißen Blutkörperchen des Blutes mit Hilfe einer allel-spezifischen Amplifikation. Die häufigsten AAT-Varianten werden im weiteren Text beschrieben. Der Übersichtsartikel von Brantly (10) gibt eine ausführliche Übersicht über Varianten von AAT.

Transmission: Individuen mit einem AAT-Mangel weisen zwei mangelhafte Allele für dieses Protein auf. Der AAT-Mangel wird somit autosomal rezessiv vererbt. Brüder und Schwestern eines Erkrankten haben daher ein 25%iges Risiko ebenfalls einen AAT-Mangel aufzuweisen. Kinder von Erkrankten sind in der Regel heterozygot ("Träger") für den AAT-Mangel. Diese Kinder haben nur ein kleines Risiko ebenfalls an einem AAT-Mangel zu erkranken. Dieses Risiko besteht dann, wenn der Partner des an AAT-Mangel Erkrankten ein Träger ist. Eine Phenotypisierung oder eine Genotypisierung sind zur zuverlässigen Aufdeckung von Trägern notwendig, da die AAT-Blutspiegel von Gesunden und Trägern sich zu einem gewissen Grad überlappen.

Die normalen M Allele: Die normalen M Allele repräsentieren die bei weitem größte Gruppe der AAT Allele. Sie gehen mit einem normalen Spiegel und einer normalen Funktion des AAT einher. Die M1, M2 und M3 Allele unterscheiden sich nur minimal von einander, die Unterschiede sind nicht von klinischer Relevanz.

Die Z Variante: Der wichtigste Typ von klinisch relevantem AAT-Mangel wird als Phenotyp Pi Z klassifiziert. Bei den Betroffenen zeigt die isoelektrische Fokusierung nur den Pi Z Typ von AAT. Es liegt also entweder eine Homozygotie mit Pi ZZ oder eine Heterozygotie mit Pi ZNull vor, wenn keinerlei AAT im Blutkreislauf nachweisbar ist, was auf Null-Genen zurückzuführen ist. Zur Unterscheidung zwischen diesen beiden Möglichkeiten ist eine Genotypisierung notwendig, auch eine Familienuntersuchung zur Aufstellung des Erbgangs erscheint hilfreich.

Im Vergleich mit dem häufigsten normalen AAT-Typ unterscheidet sich die Z Variante in zwei Aminosäuren. Sie ist nur minimal abnorm in der Hemmung der Leukozyten-Elastase (12). Gleichwohl sind, als eindrucksvollster Unterschied im Vergleich zu Normalpersonen, bei den Betroffenen nur 10-15% der normalen Proteinblutspiegel nachweisbar. Die Lebern der Betroffenen zeigen eine Akkumulation von AAT (13). Die Pi Z Variante des AAT wird sowohl von den Hepatozyten als auch von den Monozyten sehr langsam abgesondert. Dieses wird als Ursache für den AAT-Mangel im Blut angesehen. Die exakte Ursache der abnormalen Sekretion der Pi Z Variante von AAT ist Gegenstand gegenwärtiger Forschung. Eine der beiden unterschiedlichen Aminosäuren (Glu 3426Lys342) führt möglicherweise zur einer Fehlfaltung, was eine intrazelluläre Anhäufung und einen intrazellulären Abbau des abnormen Proteins bedingt (14, 15, 16).

Die S Variante: Die S Variante unterscheidet sich in einer einzigen Aminosäure (Glu 264Val264) vom häufigsten normalen Typ des AAT. Sie geht nicht mit einer intrazellulären Anhäufung des Proteins einher, die Elastase wird normal gehemmt. Die Blutspiegel des S Proteins sind aufgrund eines intrazellulären Abbaus des AAT vor der Sekretion geringfügig erniedrigt (17). Das S Allel ist bei Kaukasiern etwas häufiger als das Z Allel und sehr viel häufiger auf der Iberischen Halbinsel und deren Nachbarländern anzutreffen. Träger des Pi S Phenotyps haben kein erhöhtes Risiko bezüglich einer Lungen- oder Lebererkrankung.

Heterozygote: Träger des Pi MS Allels besitzen ein normales Allel und ein S Allel. Sie haben gewöhnlich fast normale oder gelegentlich auch normale AAT-Blutspiegel. Sie haben kein erhöhtes Risiko bezüglich einer Lungen- oder Lebererkrankung.

Pi MZ Träger besitzen ein normales Allel und ein Allel mit der Z Variante. Sie haben normalerweise erniedrigte AAT-Blutspiegel; im Rahmen einer Akute-Phase-Reaktion können bei ihnen auch normale Blutspiegel nachgewiesen werden (besonders wenn sie krank sind oder ein orales Kontrazeptivum einnehmen). Die Lebern von Pi MZ Heterozygotenzeigen weisen eine leichte intrazelluläre Akkumulation des Proteins auf. Das Risiko eines Lungen- oder Leberschadens bei Pi MZ Heterozygoten scheint leicht erhöht zu sein (18 -22). Für weitere Informationen empfiehlt sich der Übersichtsartikel von Hutchison (23). Es scheint ratsam zu sein, Pi MZ Heterozygote bezüglich ihres Risikos einen Lungen- oder Leberschaden zu entwickeln, zu beruhigen, sie sollten aber über das Risiko einer Vererbung des defekten Allels gut informiert werden.

Pi SZ Träger besitzen ein Allel der S Variante und eines der Z Variante (also der klassischen Defektvariante). Ihre AAT Blutspiegel liegen etwa 50 bis 70% unter den normalen Blutspiegeln. Bei Kaukasiern sind Pi SZ Heterozygote häufiger vertreten als Pi Z Träger (AAT-Mangel). Die Lebern von Pi SZ Heterozygoten zeigen eine leichte Anhäufung von AAT. Studien haben bezüglich des Erkrankungsrisikos bei Pi SZ Heterozygoten verschiedene Ergebnisse gezeigt (24,25), die Ergebnisse werden im Übersichtsartikel von Hutchison (23) diskutiert. Aufgrund der derzeitigen Studienlage erscheint es wahrscheinlich, dass die Betroffenen ein allenfalls geringes oder auch kein erhöhtes Risiko haben, eine klinisch relevante Lungen- oder Lebererkrankung zu entwickeln. Auch bei ihnen scheint es angebracht, sie bezüglich ihres eigenen Risikos zu beruhigen aber auf das Risiko einer Vererbung des Z Allels hinzuweisen.

Lungen- und Leberschäden bei AAT-Mangel

Lungenemphysem: Wie bereits oben erwähnt, spielt AAT beim Schutz der normalen Komponenten des Lungenparenchyms vor der Leukozyten-Elastase eine sehr wichtige Rolle. Daraus folgt, dass bei einem Mangel dieses Hemmstoffes das Risiko ansteigt, dass die Leukozyten-Elastase zu einer Schädigung der Alveolarmembranen führt, wenn sie aus den Entzündungszellen des unteren Respirationstraktes freigesetzt wird. Über viele Jahre führen diese Schädigungen zu einer Zerstörung der Alveolarsepten und zu einer Erweiterung der Lungenbläschen, klinisch resultiert ein Lungenemphysem.

Das Lungenemphysem als Komplikation des AAT-Mangels wurde 1964 durch Eriksson (1) beschrieben. Beim klassischen AAT-Mangel (23, 26) weisen die Patienten folgende klinische Symptome auf: 1. Frühzeitiger Beginn einer fortschreitenden Kurzatmigkeit ab dem Alter von 25 bis 40 Jahren; 2. Zunehmende Dyspnoe und zunehmende Atemwegsobstruktion im Verlauf der Erkrankung; 3. Radiologischer Nachweis einer Lungenüberblähung und eines symmetrischen Verlustes der Lungengefäßzeichnung; und 4. Radiologische Lungenauffälligkeiten, die vor allem die basalen Lungenabschnitte betreffen und gewöhnlich mit Emphysembullae einhergehen. Über die Hälfte der Patienten leiden chronisch oder episodisch an produktivem Husten.

Interessanterweise wird nur bei einem sehr kleinen Teil aller Menschen, die einen AAT-Mangel aufweisen, auch diese Diagnose gestellt. In den Vereinigten Staaten und in Großbritannien liegt dieser Anteil bei etwa 5%. In Schweden und in Dänemark liegt der Anteil bei fast 25%. Es liegt daher Grund zur Annahme vor, dass die Betroffenen, bei denen nicht die Diagnose eines AAT-Mangels gestellt wurde entweder 1. keine Lungenerkrankung haben; oder 2. eine milde oder atypische Verlaufsform aufweisen. Über diese "versteckte" Gruppe von Individuen mit AAT-Mangel wird im weiteren Verlauf des Textes diskutiert.

Ist eine klinische Manifestation der Lungenerkrankung eingetreten, kommt es zu einem fortschreitenden Verlauf der Lungenfunktionsbeeinträchtigung. In britischen und amerikanischen Studien konnte eine Abnahme der FEV1-Werte von 51 bis 100 ml / Jahr (mit einer großen Streuweite) nachgewiesen werden, wenn keine Behandlung stattfand (23, 26). Diese Werte liegen etwa 1.5 bis 3 mal über denen der normalen Lungenfunktionseinbuße.

Lebererkrankung. 10 bis 20% der Kinder mit AAT-Mangel haben eine neonatale Hepatitis mit cholestatischem Ikterus; andere weisen erhöhte Leberenzyme, eine Hepatomegalie oder beides auf (27). Ein kleiner Anteil der Kinder (1-2%) mit AAT-Mangel stirbt bereits in der Kindheit an einer Leberzirrhose. Bei den übrigen Kindern scheinen sich die Leberauffälligkeiten zurückzubilden oder nicht mehr nachweisbar zu sein (28, 29), allenfalls eine leichte Hepatomegalie oder eine leichte Erhöhugn der Leberenzyme kann persistieren.

Erwachsene mit einem AAT-Mangel haben ein signifikantes Risiko eine Leberzirrhose oder einen Lebertumor im mittleren oder späten Lebensalter zu entwickeln (30). Das exakte Risiko für den einzelnen Patienten ist sehr schwer zu bestimmen, es kann normalerweise jedoch gering eingeschätzt werden, wenn keine klinischen Auffälligkeiten bestehen.

Der Leberschaden scheint mit der chronischen Überlastung der Hepatozyten durch die Akkumulation mit intrazellulärem AAT und einem erhöhten Abbau des intrazellulären Proteins assoziiert zu sein (10,14).

Variabilität des klinischen Schweregrades

Bezüglich des Schweregrades der Lungen- und Leberschädigung bei einem AAT-Mangel liegt eine erstaunliche Streubreite vor. Erstaunlich und paradox erscheint, dass bei Erwachsenen mit einem schweren Lungenschaden oft keinerlei Leberschaden vorliegt und umgekehrt.

Während einige Patienten mit einem AAT-Mangel bereits in der dritten bis fünften Lebensdekade eine Lungenerkrankung im Endstadium aufweisen, liegen bei vielen anderen bis ins mittlere und späte Lebensalter (31-33) keine klinisch relevanten Lungenerkrankungen vor. Erwiesenermaßen entwickeln viele Betroffene keineswegs eine signifikante Lungenerkrankung.

Rauchen allerdings hat einen auslösenden bzw. erschwerenden Effekt auf die Lungenerkrankung. Asthma, häufige pulmonale Infektionen und bislang nicht identifizierte zusätzliche familiäre Faktoren scheinen ebenfalls zu einer schwereren Verlaufsform der Lungenerkrankung zu führen (31).

Die Prognose für neu diagnostizierte Patienten, die eine geringe oder keine Lungenerkrankung aufweisen ist nicht bekannt. Viele scheinen jedoch keine signifikante Lungenerkrankung zu entwickeln, besonders, wenn sie nicht rauchen. Es ist sinnvoll, bei diesen Patienten in regelmäßigen Abständen Lungenfunktionstestungen durchzuführen, nicht zuletzt, um eine bessere Abschätzung ihrer Prognose vorzunehmen. Ein Beobachtungsverlauf mag darüber hinaus weitere Informationen über den natürlichen Verlauf der Lungenerkrankung bei diesen Patienten liefern.

Lebererkrankung: Auch der Schweregrad einer klinisch manifesten Lebererkrankung variiert erheblich (29,34). Nur 1-2% der Kinder weisen eine sehr schwere Verlaufsform auf, die bereits in der Kindheit zum Tod an Leberzirrhose führt (oder eine Lebertransplantation notwendig macht). Nur einige Erwachsene mit AAT-Mangel entwickeln eine Leberzirrhose oder ein Leberzellkarzinom (30,35). Das Risiko einen Leberschaden zu entwickeln steigt mit dem Alter. Die Gründe für die große Streubreite beim Schweregrad der Leberschädigung sind Gegenstand derzeitiger Forschung (36,37).

Behandlung des AAT-Mangels

Ein großes Ziel in der Betreuung und Behandlung von Patienten mit AAT-Mangel ist die Vermeidung von Lungenschäden oder die Verlangsamung des fortschreitenden Verlaufs einer Lungenfunktionsbeeinträchtigung, die bereits besteht. Dafür ist es wichtig, sich vor Augen zu führen, dass unter normalen Bedingungen nur wenige Entzündungszellen im Lungengewebe nachweisbar sind. Es folgt daraus, dass die Gefahr einer Lungenschädigung bei AAT-Mangel solange gering einzuschätzen ist, solange andere entzündliche Stimuli (Rauchen, Asthma, respiratorische Infekte, usw.) nicht vorhanden sind. Ein Hauptaspekt in der Betreuung der Patienten ist die Reduktion der Entzündungszellen in der Lunge. Dazu ist die wichtigste Maßnahme das Einstellen des Rauchens. Auch eine spezifische Behandlung, die Substitution mit AAT, ist heutzutage in vielen Ländern verfügbar, sie führt zu einem Anstieg der AAT-Blutspiegel.

Einstellung des Rauchens: Dieses sollte der wichtigste Aspekt in der Behandlung des AAT-Mangels sein. Lebenslage Nichtraucher haben, wenn sie auch weiterhin nicht rauchen, eine gute Chance schwerwiegende Lungenschäden zu vermeiden. Einmal über ihre Diagnose informiert und über die schwerwiegenden Konsequenzen, die das weitere Rauchen für sie hat, schaffen es die meisten Raucher aufzuhören.

Konsequente Behandlung eines Asthmas: Asthma ist eine entzündliche Erkrankung der Atemwege. Entzündungszellen (besonders Neutrophile) sammeln sich in und um die Atemwege herum an und führen so zu einem Anstieg der Leukozyten-Elastase im unteren Atemwegstrakt. Es gibt evidenzbasierte Daten, dass Asthma zu einer permanenten Lungenschädigung bei Patienten mit AAT-Mangel führen kann. Deswegen kann eine konsequente Therapie des Asthmas die Langzeitschäden der Lungenfunktion durch den AAT-Mangel vermindern.

Auch Patienten mit mildem Asthma, bei denen ein AAT-Mangel vorliegt sollten mit inhalativen Kortikosteroiden behandelt werden. Eine Therapie mit theophyllinhaltigen Substanzen kann als second-line Bronchodilatator eingesetzt werden. Systemische Steroide können während einer Exazerbation des Asthmas angewendet werden, um die Entzündungsreaktion an den Atemwegen zu unterdrücken (und natürlich, um die Symptome zu mildern). Prinzipiell unterscheidet sich die Therapie der Lungenerkrankungn bei AAT-Mangel nicht von der bei COPD oder Asthma, zielt jedoch insbesondere auf antiinflammatorische Maßnahmen ab.

Frühe und aggressive Therapie von Atemwegsinfektionen: Patienten mit einem AAT-Mangel und schweren Lungenschäden haben in der Krankheitsgeschichte oft wiederholte Atemwegsinfektionen (31) durchlaufen. Daher rechtfertigen auch leichte Atemwegsinfektionen die Verwendung eines Breitspektrum-Antibiotikums.

Generelle unterstützende Maßnahmen: Eine schwere Lungenschädigung mit Hypoxämie kann eine Sauerstofftherapie und häusliche Unterstützung erfordern. Motorisierte Wagen erlauben den Patienten weiterhin Mobilität. Auch Rehabilitationsprogramme und der Anschluss an Selbsthilfegruppen sind für viele Patienten sehr hilfreich.

Substitutions-Therapie: ProlastinÒ ist konzentrierter humaner 1-Proteinase-Inhibitor (AAT), hergestellt durch die Bayer AG. Dieses liegt nun zur intravenösen Applikation für Patienten mit AAT-Mangel vor. Weitere Firmen entwickeln ähnliche Produkte zur intravenösen und inhalativen Anwendung. Dazu zählen Aventis Behring, Baxter und AlphaOne.

ProlastinÒ wird aus gepooltem humanen Plasma hergestellt, welches zuvor auf Hepatitis B und HIV getestet wurde. Eine weitere Vorsichtmaßnahme gegen die Übertragung von Mikroorganismen ist die zehnstündige Erhitzung auf 60°C (38). Bislang wurde kein Fall einer Infektion bekannt.

Bei Patienten mit Pi Z können durch wöchentliche i.v. Infusionen mit ProlastinÒ Blutspiegel erreicht werden, die als ausreichend zum Schutz des Lungenparenchyms angesehen werden (39-43). Diese Infusionen führen zu erhöhten Spiegeln von AAT in der BAL-Flüssigkeit, dieses AAT ist funktionell aktiv. Es hat den Anschein, dass durch die ProlastinÒ -Infusionen der biochemische AAT-Mangel bei Patienten mit der Pi Z Variante ausgeglichen werden kann.

Nachdem gezeigt werden konnte, dasd ProlastinÒ "biochemisch effektiv" ist, ist es eine weitere Herausforderung, zu demonstrieren, dass es auch den klinischen Verlauf beeinflusst. Daten aus einem großen nordamerikanischen Patientenregister mit AAT-Mangel zeigten, dass die Anhebung der Blutspiegel mit einer statistisch signifikanten Verminderung der Verschlechterung der Lungenfunktion einherging. Auch wenn diese Daten ermutigen, muss einschränkend erwähnt werden, dass diese Studie retrospektiv und nicht randomisiert war. Auch andere Variabeln der Studienpopulation, wie sozio-ökonomischer Status oder Zugang zu medizinischer Betreuung konnten als Effekte bezüglich des Behandlungserfolges nachgewiesen werden. Eine europäische Studie, ebenfalls nicht randomisiert, zeigte ähnliche Effekte einer Augmentations-Therapie auf die Lungenfunktion. Eine randomisierte, kontrollierte dänisch-niederländische Studie zeigte ebenfalls einen deutlichen Trend zu einer Verlangsamung des Progresses der Lungenfunktionsverschlechterung in der Augmentation-Therapie-Gruppe, der Unterschied war jedoch aufgrund der geringen Anzahl von Studienteilnehmern nicht statisch signifikant. Zusammenfassend scheint eine intravenöse Anhebung der AAT-Blutspiegel eine sinnvolle Therapie zur Behandlung eines AAT-Mangels zu sein und klinische Studien haben positive Ergebnisse gezeigt. Eine definitive Klärung der Effektivität dieser Therapie ist noch nicht erfolgt, was vor allem an dem logistischen Aufwand und den entstehenden Kosten liegt, mit denen eine solche große, über einen langen Zeitraum durchzuführende Studie einhergeht, die darüber hinaus randomisiert und doppel-blind durchgeführt werden sollte.

ProlastinÒ ist ein biologisches Produkt und birgt einige Risiken bei der Infusion. In den ersten Studien wurden bei 507 Infusionen jedoch nur vier selbst-limiterende Fieber-Episoden beobachtet (40). Das Produkt erfüllt damit seit seiner Freigabe sehr gute Sicherheitsbedingungen. Bislang kam es in keinem Fall zu einer dokumentierten Übertragung einer Infektionskrankheit und auch immunologische Reaktionen traten nicht auf.

ProlastinÒ wird ein mal wöchentlich mit 60 mg aktiver Substanz/ kg Körpergewicht intravenös infundiert. Auch eine einmal im Monat stattfindende Infusion mit einer größeren Menge an aktiver Substanz scheint möglich und sicher zu sein und zeigt eine nahezu gleiche biochemische Effektivität (44). Das letzter Regime erscheint angenehmer in der Durchführbarkeit und spart Kosten bei den Infusionsbestecken. Die leichtere Durchführbarkeit muss gegen die suboptimalen AAT-Blutspiegel in der Woche vor der nächsten Infusion abgewogen werden. Eine ausführliche Information findet sich auf dem Beipackzettel für ProlastinÒ.

ProlastinÒ wird normalerweise nicht bei Patienten mit einer normalen Lungenfunktion angewendet. Es sollte für die Patienten mit den Phenotypen Pi Z, Pi Znull, Pi null null oder für andere Phenotypen mit einem ähnlich schweren Mangel vorbehalten werden. Es sollte keinesfalls Personen verabreicht werden, die nicht an einem AAT-Mangel leiden oder an Personen, die einen Phenotyp mit einem leichten AAT-Mangel haben. Weitere Richtlinien bezüglich der Herangehensweise bei Patienten mit AAT-Mangel können einem Bericht der American Thoracic Society entnommen werden (45).

Augmentation durch Inhalation: Verschiedene Hersteller haben Interesse an der Entwicklung einer inhalativen Applikationsform von ATT geäußert. Es spricht einiges dafür, dieses Applikationsverfahren zu wählen, möglicherweise können auf diesem Weg auch Einsparungen dieses teuren Produktes erzielt werden. Erste, kleine klinische Studien zeigen, dass diese Applikationsform sicher ist und es scheint, dass auf diesem Weg eine Reduktion der Entzündungsreaktion der Atemwege erzielt werden kann. Laufende Studien sollen den optimalen Weg für die Freisetzung des Proteins in den tiefen Lungenabschnitten aufdecken, welches bei Patienten mit Atemwegserkrankungen eine besondere Herausforderung darstellt. Normalerweise ist das Atemwegsepithel für Protein undurchlässig, so dass es schwierig ist eine Applikationsform zu finden, um die Substanz im Interstitium freizusetzen. Kontrollierte, randomisierte klinische Studien müssen in Zukunft zeigen, ob eine Substitution durch Inhalation sinnvoll ist.

Lungentransplantation: Auch die Lungentransplantation stellt für einige Patienten eine sinnvolle Option dar. Mit der Weiterentwicklung chirurgischer Techniken (insbesondere der einseitigen Lungentransplantation) kann diese Option für Patienten mit einem AAT-Mangel und einer daraus resultierenden Lungenerkrankung im Endstadium zur sinnvollen Therapie werden. Hauptprobleme sind hier der Mangel an Spenderorganen sowie die chronische Abstoßungsreaktion.

Lebertransplantation: Für selektierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberzirrhose ist eine Lebertransplantation ein geeignetes Verfahren, das Leben zu verlängern und die Lebensqualität zu verbessern.

Weitere Aussichten: Die AAT Applikation durch Inhalation, genetisch ergestelltes AAT und andere Substanzen, die die Leukozyten-Elastase hemmen, sind bereits in frühen Stadien der Entwicklung. Auch wenn man diese Entwicklungen im positiven Licht betracht, wird es jedoch noch einige Jahre dauern, bis diese Alternativen zum klinische Einsatz kommen. In Tierexperimenten wurde mit der Erforschung der Durchführbarkeit einer Gentherapie oder einer Genreparatur begonnen.

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